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英國(guó)電子生物成像中心(eBIC)使用電子斷層掃描和亞像素?cái)鄬訄D平均化的新技術(shù)，確定了艾滋病病毒(HIV)衣殼蛋白、以及其與宿主細(xì)胞因子相互作用的復(fù)合結(jié)構(gòu)圖像，分辨率約5.4埃。研究人員還建立了整個(gè)HIV衣殼蛋白的原子模型，或?yàn)殚_(kāi)發(fā)以衣殼蛋白為靶向的抗HIV藥物提供新思路。研究論文11月19日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。

這一重大突破的論文主要作者、牛津大學(xué)陶妮(音譯)博士解釋說(shuō)，HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，其RNA基因組被封裝在一個(gè)圓錐形的衣殼內(nèi)。在感染過(guò)程中，HIV以Gag多蛋白的未成熟病毒粒子組裝并出芽，經(jīng)歷蛋白水解和構(gòu)象變化的過(guò)程，由未成熟的球形轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓膱A錐形衣殼。在HIV-1復(fù)制的早期階段，衣殼扮演著多種重要的角色，包括保護(hù)基因組免受細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)的影響，促進(jìn)逆轉(zhuǎn)錄，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入細(xì)胞核。其中許多功能受到衣殼與宿主細(xì)胞因子和小分子相互作用的影響。

然而，由于HIV-1衣殼的亞穩(wěn)態(tài)特性，分離出適合于高分辨率結(jié)構(gòu)分析的完整天然衣殼的數(shù)量和濃度，一直具有挑戰(zhàn)性。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新方法，即在HIV病毒樣顆粒的膜上加一種成孔毒素，這避免了與病毒體裂解和核心分離相關(guān)的創(chuàng)傷，但也使衣殼接觸到外部細(xì)胞因子和小分子。

在建立了實(shí)驗(yàn)方法后，研究人員研究了真實(shí)的HIV衣殼與細(xì)胞因子親環(huán)素A(CypA)和小分子輔因子六磷酸肌醇(IP6)之間的相互作用。然后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些樣本進(jìn)行了電子斷層掃描和亞斷層掃描圖平均化。

利用這項(xiàng)新技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)分別揭示了HIV衣殼的結(jié)構(gòu)，以及它與CypA和IP6的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)證實(shí)了成熟HIV衣殼中的雙IP6結(jié)合位點(diǎn)，并為IP6和CypA在調(diào)節(jié)HIV衣殼穩(wěn)定性中的作用提供了新的思路。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的eBIC主任、牛津大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授張培軍總結(jié)道，他們利用電子斷層掃描獲得的信息，建立整個(gè)HIV衣殼的原子學(xué)模型，這可以作為開(kāi)發(fā)衣殼靶向抗艾藥物的“藍(lán)圖”。包膜病毒膜的穿孔也為研究其他病毒系統(tǒng)的宿主—病毒相互作用提供了一種新方法。

總編輯圈點(diǎn)

可以把衣殼蛋白理解為病毒的“隱形斗篷”，它能隱藏病毒的信息，保護(hù)病毒內(nèi)部的遺傳物質(zhì)?？蒲腥藛T對(duì)HIV病毒的衣殼蛋白進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間研究，發(fā)現(xiàn)它還在病毒感染過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。藥物公司也將衣殼蛋白作為靶點(diǎn)研究艾滋病藥物。此前，科研人員繪制過(guò)衣殼蛋白的結(jié)構(gòu)圖，但這一次，研究者用新方法分離出完整天然衣殼，并用新技術(shù)得出了分辨率更高的復(fù)合結(jié)構(gòu)圖像。更多的細(xì)節(jié)，能在轉(zhuǎn)錄和翻譯方面幫助人類(lèi)找到更適合的阻止和抗擊病毒的辦法。(科技日?qǐng)?bào)實(shí)習(xí)記者 張佳欣)