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編譯 ： 陳康教授

(資料圖)

身材本身并非疾病，但可以是某些疾病的表現(xiàn)，但有些人在排除各種疾病之后仍然身材（尤其是預(yù)期終身高）不能滿意，這種情況就需要醫(yī)患共同決策。臨床上一個(gè)極端的例子就是，正在經(jīng)歷青春期以及生長(zhǎng)潛能不足的患兒，當(dāng)預(yù)期終身高不能滿意時(shí)，該如何評(píng)估以決定是否進(jìn)行治療以及如何進(jìn)行治療。無論如何選擇，知情同意下的醫(yī)患共同決策始終非常重要。

（全）

編譯/陳康

基本要點(diǎn)

青春期生長(zhǎng)生理學(xué)

在正常生理學(xué)中，青春期的開始是由促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖發(fā)生器(“gonadostat/下丘腦性腺調(diào)節(jié)中樞”)和下丘腦肽(包括GnRH、kisspeptin及其同源受體GPR54) 的活性增加 【Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):254-264；J Neuroendocrinol. 2008;20(6):727-731】 。青春期的開始也是makorin(一種下丘腦性腺調(diào)節(jié)中樞抑制因子)張力降低的結(jié)果；makorin基因突變引起性早熟 【N Engl J Med. 2013;368:2467-2475】 。促性腺激素釋放激素的激活又會(huì)增加黃體生成素/卵泡刺激素的脈沖性，從夜間脈沖的較高幅度開始，導(dǎo)致性腺類固醇增加。這導(dǎo)致了首個(gè)青春期的變化，女孩的乳腺發(fā)育和男孩的睪丸增大。性腺類固醇的增加反過來又導(dǎo)致生長(zhǎng)激素(GH)從生長(zhǎng)激素細(xì)胞中的產(chǎn)生量顯著增加。GH結(jié)合并激活GH受體，會(huì)引起一系列復(fù)雜的事件，，包括Jak/STAT激酶的細(xì)胞內(nèi)磷酸化，而導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-I的產(chǎn)生。新型肽的下游相互作用進(jìn)一步影響線性生長(zhǎng)。妊娠相關(guān)血漿蛋白A2，可將IGF-I從其結(jié)合蛋白中分離出來，并影響GH敏感組織(包括骨)的游離IGF-I生物利用度 【EMBO Mol Med. 2016;8(4):363-374；Mol Cell Endocrinol. 2020;518:110967】 。C型利鈉肽和利鈉肽受體2是軟骨內(nèi)骨化的強(qiáng)效刺激物；其表達(dá)降低導(dǎo)致嚴(yán)重的侏儒癥 【Endocr J. 2010; 57(8):659-666；N Engl J Med. 2019;381(1):25-35】 。

在人類青春期，生長(zhǎng)激素的產(chǎn)生速率增加了一倍以上 【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】 ；隨后IGF-I型增加。與性類固醇和胰島素(在此期間在生理上也增加)一起，這些激素產(chǎn)生“合成代謝混合效應(yīng)/ anabolic cocktail”，導(dǎo)致快速線性生長(zhǎng)、肌肉質(zhì)量增加、骨質(zhì)量累積增加，并使兒童從青春期前的小身材轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩吵墒斓耐耆墒斓膫€(gè)體。峰值身高速度與GH峰值產(chǎn)出一致 【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】 ，并且在青春期結(jié)束時(shí)在兩種性別中觀察到的生長(zhǎng)減速對(duì)應(yīng)于該時(shí)期特征的GH產(chǎn)生速率(和IGF-I)的降低( 圖1 )。盡管女性的線性生長(zhǎng)和成人身高實(shí)際上在14.5-15歲時(shí)完成，男性在16.5-17歲時(shí)完成，但身體變化仍在繼續(xù)，肌肉質(zhì)量和力量以及峰值骨量直到女性的20-25歲左右和男性25歲-30歲左右才完全達(dá)到 【Endocr Rev. 2005;26(1):114-146】 。

Endocr Rev. 2005;26(1):114-146

男性大鼠給予睪酮，女性大鼠給予雌激素，可顯著增加兒童生長(zhǎng)激素的產(chǎn)生 【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570；J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164；J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(3):596-601】 。這些對(duì)GH的影響在男孩中被他莫昔芬阻斷，他莫昔芬是一種雌激素受體阻斷劑 【J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(2):513-518】 ，給予非芳香化雄激素氧雄龍（oxandrolone），沒有導(dǎo)致GH產(chǎn)生的可檢測(cè)的增加 【J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164】 。非芳香化雄激素刺激線性生長(zhǎng) 【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1284-1287；Horm Res Paediatr. 2014;81(5):289-297】 ，可能通過雄激素受體調(diào)節(jié)肥大區(qū)分化和軟骨細(xì)胞增殖，由此發(fā)揮骨骺生長(zhǎng)板的合成代謝作用 【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1376-1385；Endocrine 2001;16(1):1-6；Horm Res. 2005;64(4):157-165】 。

雌激素與骨骺融合

性類固醇對(duì)生長(zhǎng)有雙重作用，在青春期刺激快速生長(zhǎng)和增加GH產(chǎn)生，但也主要負(fù)責(zé)男性和女性中生長(zhǎng)板的融合( 圖1 )。兩個(gè)現(xiàn)在是經(jīng)典的男性過度生長(zhǎng)病例極大地拓展了對(duì)人類骨骺融合過程的理解。

一個(gè)由史密斯等報(bào)告一名成年男性，204 cm高，完全男性化，28歲時(shí)仍在生長(zhǎng)，骨齡為15歲；基因測(cè)序顯示雌激素受體(ER)外顯子2出現(xiàn)純合突變，導(dǎo)致雌激素不敏感 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】 。

另一個(gè)為Morishima等報(bào)告了一名身高也為204 cm的24歲男性，骨齡為14歲，CYP19芳香酶基因外顯子IX純合突變，導(dǎo)致嚴(yán)重芳香酶缺乏。因此，雌激素不敏感和雌激素缺乏均導(dǎo)致男性骨骺融合延遲和身高明顯偏高 【J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】 。

雌激素對(duì)骨骼有直接和間接的影響，增加骨保護(hù)素/ osteoprotegerin的表達(dá)，減少核κB配體的受體激活劑和腫瘤壞死因子α，從而抑制骨吸收 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】 。雌激素誘導(dǎo)前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞譜系的承諾并阻止破骨細(xì)胞的凋亡 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037；Horm Res. 2005;64(4):157-165】 。ERα是骨中含量最多的ER 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】 。ERs的信號(hào)通路復(fù)雜，有的為配體依賴性，有的為配體非依賴性，后者受循環(huán)生長(zhǎng)因子的影響。然而，雌激素似乎在生長(zhǎng)板(靜息區(qū)、增殖區(qū)和肥大區(qū))的軟骨內(nèi)骨化中也起關(guān)鍵作用。例如，研究ERα敲除(KO)雌性小鼠脛骨近端的研究人員顯示，與野生型相比，生長(zhǎng)板高度增加，并且在KOs中延長(zhǎng)了持續(xù)的縱向骨生長(zhǎng) 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】 ，類似于雌激素抵抗的人 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】 。ERα膠原特異性KOs也是如此 【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】 。在兔中，雌二醇通過經(jīng)由軟骨細(xì)胞的增殖衰竭促進(jìn)生長(zhǎng)板的衰老而加速生長(zhǎng)板的融合 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】 ，雌激素減少靜息區(qū)軟骨細(xì)胞并增加結(jié)構(gòu)衰老 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899；Horm Res. 2005;64(4):157-165】 。雌激素給藥導(dǎo)致芳香酶缺陷男性的骨骺閉合 【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】 ?？傊趯?shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類中進(jìn)行的大量工作令人信服地表明，通過ERα介導(dǎo)的雌激素是男性和女性骨骺融合的主要調(diào)節(jié)因子。

青春期身材矮小

約87%的成人身高是在青春期開始前獲得的，因此當(dāng)使用促生長(zhǎng)劑時(shí)，最好在性成熟階段開始前進(jìn)行。然而，兒科內(nèi)分泌學(xué)家經(jīng)常面臨這樣的兩難境地:當(dāng)?shù)谝淮我姷缴砀邽楱C2 SDS或短于–2 SDS的生長(zhǎng)遲緩患者時(shí)(這種情況并不少見)，患者正處于青春期。一旦確定了正確的診斷，考慮使用促生長(zhǎng)劑進(jìn)行干預(yù)就變得具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)榫€性生長(zhǎng)的時(shí)間窗也正在關(guān)閉。由此，在生長(zhǎng)激素缺乏和特發(fā)性身材矮小的患者中，一些治療選擇需要考慮。

用于青春期生長(zhǎng)遲緩的治療方案

高劑量生長(zhǎng)激素

美國FDA—批準(zhǔn)的GH劑量用于GH缺乏癥，劑量范圍為0.2-0.3mg/kg/周，每日皮下注射；歐洲和澳大利亞使用的劑量較低。鑒于人類青春期的GH生成率是正常水平的兩倍多，一個(gè)合乎邏輯的考慮是，高劑量的GH是否比低劑量的GH更能促進(jìn)線性生長(zhǎng)，并導(dǎo)致更高的成人身高。在20多年前進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn) 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】 ，比較了97例GH缺乏的矮身材兒童的線性生長(zhǎng)反應(yīng)，這些兒童至少接受過6個(gè)月的GH治療，隨機(jī)分配為每日常規(guī)劑量(0.3mg/kg/周)和高GH劑量(0.7mg/kg/周)；45例完成了36個(gè)月的治療。36個(gè)月后，高劑量組的總生長(zhǎng)量比常規(guī)劑量組多+4.6 cm，4年后多+5.7 cm。這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)青春期高劑量GH 【Master nutropin AQ US product information_NDA 20522. Accessed April 2, 2022】 。其他人也證實(shí)高劑量會(huì)導(dǎo)致更高的身高 【BMC Endocr Disord 2015;15:84】 ;表明高度呈劑量依賴性增加。高劑量的副作用總體概況良好，但使用高劑量GH時(shí)，IGF-I中位濃度比正常水平高約40% 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】 ?，F(xiàn)在對(duì)將IGF-1濃度保持在正常范圍內(nèi)的必要性有了更深入的了解 【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2480-2486】 ，這對(duì)于使用非常高的劑量是具有挑戰(zhàn)性的。這種方法的成本也在很大程度上令人望而卻步，因此這種策略雖然可行，但不應(yīng)在青春期常規(guī)使用，而應(yīng)僅考慮那些在青春期開始時(shí)生長(zhǎng)最遲緩者 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660；Horm Res Paediatr 2016;86(6):361-397】 。當(dāng)使用較高的GH劑量時(shí)，IGF-I濃度應(yīng)保持在+2SD以內(nèi)。

用GnRH類似物抑制青春期加GH

為了促進(jìn)青春期矮小兒童的生長(zhǎng)，另一種方法是完全抑制青春期，同時(shí)與GH聯(lián)合治療。當(dāng)兒童處于生理性青春期時(shí)，GnRHa聯(lián)合GH已被用于在多種與線性生長(zhǎng)不良相關(guān)的臨床情況下促進(jìn)生長(zhǎng)。在21例GH缺乏的青春期男孩和女孩中，Mericq等比較了單獨(dú)使用GH與使用GH聯(lián)合GnRHa治療3年的結(jié)果 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):569-573】 。聯(lián)合治療導(dǎo)致預(yù)測(cè)身高增加12.3 cm，而單獨(dú)使用GH治療的預(yù)測(cè)身高增加3.3 cm，所獲得的最終身高從兩組的–4.0 SDS，改善至單獨(dú)使用GH的–2.7 SDS，而聯(lián)合治療組的–1.3 SDS。在小于胎齡出生的兒童以及SHOX單倍體充足性的患者中使用GH和GnRHa聯(lián)合治療觀察到了相似結(jié)果 【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):328-332；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):2969-2975；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4096-4105】 。這種改善在性早熟和身高潛力差的人中也觀察到 【J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(7):1005-1010；Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】 。抑制青春期同時(shí)生長(zhǎng)激素治療導(dǎo)致成人身高凈增加5-10厘米( 表1 )。

在兒童中使用GnRHa并不會(huì)對(duì)骨造成永久性害作用 【Endocr Dev. 2005;8:94-125；Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】 。在性早熟女孩中，骨礦物質(zhì)密度Z評(píng)分在治療期間可降低，但在治療中止后可恢復(fù)骨礦物質(zhì)密度 【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】 。但是，不鼓勵(lì)在正常青春期使用GnRHa作為單一治療，因?yàn)樗赡軐?duì)骨礦化產(chǎn)生負(fù)面影響 【N Engl J Med. 2003;348(10):908-17】 ，然而與GH的在一定時(shí)限內(nèi)的聯(lián)合治療似乎對(duì)骨沒有有害作用 【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1402-1408；Eur J Endocrinol. 2004;151:S47-S54】 。這種在兒童處于青春期時(shí)增加成人身高的方法需要至少2年的綜合治療。

然而，抑制生理性青春期時(shí)序會(huì)使青春期兒童在發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期出現(xiàn)性腺功能減退。在這種情況下，與同齡人相比，孩子相對(duì)較矮（更矮），而且也會(huì)相對(duì)性幼稚；后者可能對(duì)一些兒童產(chǎn)生心理影響。關(guān)于GnRHa對(duì)情緒和行為影響的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自其在性早熟中的應(yīng)用，關(guān)于性早熟的影響及其治療對(duì)心理社會(huì)指標(biāo)的影響，已有研究顯示出相互矛盾的結(jié)果。一些研究將GnRHa的使用與抑郁癥、自殺念頭、行為問題和生活質(zhì)量(QoL)較差的發(fā)生率聯(lián)系起來，這些發(fā)生率高于青春期正常的女孩 【Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21(3):155-160；Health Qual Life Outcomes 2021;19(1):171；J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(6):657-662；Asian J Psychiatr 2021;58:102617；Cur Med Res Opin. 2020; 36(3):411-418；Horm Res. 2005;64(2):77-87】 。但另一些研究沒有類似發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，性早熟兒童的自我形象、自尊或行為問題沒有任何差異 【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130；Front Psychol. 2016;7:1053；Endocr Dev. 2016;29:230-239】 ，而關(guān)于GnRHa治療性早熟的心理獲益證據(jù)是不確定的 【Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】 。然而，當(dāng)與GH聯(lián)合使用GnRHa抑制正常時(shí)序青春期時(shí)，似乎對(duì)心理社會(huì)功能沒有不利影響 【Acta Paediatr. 2001;90(9):965-971；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):3931-3938】 。這方面需要更多的研究。

之前的一些研究已經(jīng)表明，在健康的正常性腺軸功能的年輕男性中，用GnRHa抑制GnRH軸甚至僅10周就會(huì)導(dǎo)致顯著的分解代謝效應(yīng)，抑制全身蛋白質(zhì)合成，增加脂肪和增加尿鈣損失 【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6): 1886-1892；J Bone Miner Res. 1999;14(4):577-582】 。因此，需要與這些年輕患者及其家人公開、前瞻性地討論風(fēng)險(xiǎn)/獲益評(píng)估以及所涉及的推遲青春期發(fā)育問題。

芳香酶抑制劑

兒童骨骺融合的過程由雌激素驅(qū)動(dòng)。對(duì)于一個(gè)嚴(yán)重縮短的青春期兒童，有比完全抑制青春期的更具選擇性的方法嗎？芳香酶P450(雌激素合成酶)，位于15號(hào)染色體上的CYP19基因產(chǎn)物，催化C19雄激素類固醇(睪酮和雄烯二酮)轉(zhuǎn)化為雌激素(雌二醇和雌酮)。在多種組織中表達(dá)，包括卵巢、脂肪組織、肝臟、肌肉、骨、合體滋養(yǎng)細(xì)胞和乳腺腫瘤。強(qiáng)效口服第三代芳香酶抑制劑(Ais/ aromatase inhibitors)經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女 【J Steroid Biochem Mol Biol. 2011;125(1-2):13-22】 。

(A)藥物。

阿那曲唑(1 mg)、來曲唑(2.5 mg)和依西美坦(exemestane ，25 mg)均可實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效組織芳香酶阻斷，分別為96.7%、>99.1%和97.9% 【Br J Cancer. 1996;74:1286-1291；J Clin Oncol. 2002;20:751-757；Clin Cancer Res. 1998;4(9):2089-2093；Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】 。阿那曲唑和來曲唑是可逆的芳香酶阻斷劑，主要通過肝臟代謝，可在不考慮食物的情況下口服給藥。依西美坦是雄烯二酮的甾體競(jìng)爭(zhēng)性類似物，可導(dǎo)致組織芳香酶不可逆阻斷，吸收受脂肪含量影響，因此必須與食物同服。研究顯示，年輕男性的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與絕經(jīng)后女性相當(dāng)，給藥后1小時(shí)達(dá)到峰值濃度 【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2975-2978；J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(12):5951-5956】 。有研究使用亮氨酸的穩(wěn)定同位素，直接比較健康的正常生育年齡年輕男性中完全GnRH軸抑制與選擇性雌激素阻斷的影響。數(shù)據(jù)顯示，在GnRH抑制作用下，全身蛋白質(zhì)合成率大幅下降，脂肪增加，而當(dāng)僅抑制雌激素時(shí)，在這些指標(biāo)中未檢測(cè)到顯著差異，表明僅抑制雌激素至少在實(shí)驗(yàn)窗口期間無分解代謝作用 【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2370-2377】 。

(B)對(duì)線性增長(zhǎng)的影響。

在體格發(fā)育遲緩、生長(zhǎng)激素缺乏、特發(fā)性身材矮小和其他情況下，AI已被用作單一治療或與生長(zhǎng)激素聯(lián)合用于促進(jìn)男孩的線性生長(zhǎng)。此處討論并總結(jié)了進(jìn)行的前瞻性試驗(yàn)( 表2 )。

在被描述為具有“體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲”的受試者中，Wickman等用睪酮和來曲唑(2.5 mg)或安慰劑治療23名男孩12個(gè)月 【Lancet 2001;357(9270):1743-1748】 。接受睪酮/來曲唑治療的患者在18個(gè)月內(nèi)的骨齡加速推進(jìn)+0.9骨齡年數(shù)顯著低于睪酮/安慰劑組的+1.7骨齡年數(shù)。這導(dǎo)致使用AI預(yù)測(cè)的成人身高增加+5.1 cm，而安慰劑在第18個(gè)月時(shí)預(yù)測(cè)身高無變化。這些研究者進(jìn)一步報(bào)告他們?cè)?1例9-14.5歲特發(fā)性身材矮小(ISS)男孩中使用來曲唑(2.5 mg)與安慰劑的對(duì)比經(jīng)驗(yàn)。相對(duì)于安慰劑組，在接受來曲唑單藥治療的患者骨齡加速顯著減慢，為+1.24歲 vs. +2.05歲，導(dǎo)致AI組在治療2年時(shí)的預(yù)測(cè)成人身高增加+5.9 cm，而安慰劑組無變化 【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】 。研究入組有27/31的青春期前男孩在 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】 。對(duì)其中20名男孩的長(zhǎng)期隨訪顯示，使用來曲唑作為單一治療的組之間的成人身高沒有差異 【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】 。這些男孩中的大多數(shù)在2年治療結(jié)束時(shí)仍處于青春期前，骨齡約為10年，表明作為單一治療的AI給藥對(duì)于促進(jìn)青春期前的生長(zhǎng)是無用的。

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，52例處于完全青春期且接受GH治療至少6個(gè)月的GH缺乏癥(平均年齡14.1±0.1歲)非常矮身材男孩(身高SDS–2.3)中使用AIs聯(lián)合GH治療 【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】 。男孩被隨機(jī)分配繼續(xù)生長(zhǎng)激素+阿那曲唑或生長(zhǎng)激素+安慰劑，最長(zhǎng)3年，或至其完成生長(zhǎng)。阿那曲唑組與安慰劑組治療2年后骨齡進(jìn)展分別為+1.8和+2.7歲 ，治療3年后分別為+2.5和+4.1歲。在每個(gè)相同時(shí)間點(diǎn)，GH/阿那曲唑組24個(gè)月后和36個(gè)月后的預(yù)測(cè)成人身高凈增加量分別為+4.5 cm和+6.7 cm，而GH/安慰劑組為+1.0 cm。安全性特征非常好(見下文)。

隨后對(duì)一組76例ISS(身高SDS–2.3±0.0 SDS)男孩進(jìn)行了研究，這些男孩處于青春期，平均睪酮223±22 ng/dL(7.74±0.76 nmol/L)，但按骨齡計(jì)具有殘余身高潛能 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。將受試者隨機(jī)分配至AI單藥(阿那曲唑1 mg或來曲唑2.5 mg)、GH單藥(0.3mg/kg/周，每日皮下給藥)或AI/GH聯(lián)合用藥至少24個(gè)月。第24個(gè)月時(shí)有殘余身高潛力的患者再繼續(xù)治療12個(gè)月(共36個(gè)月)；在停用研究藥物后，對(duì)患者再隨訪12個(gè)月，以評(píng)估其近似成人身高。AI單獨(dú)給藥或與GH聯(lián)合給藥24個(gè)月后，骨齡加速節(jié)奏明顯減慢，凈身高增加量與基線相比分別為+14.0±0.8、+17.1±0.9和+18.9±0.8cm( 圖2A )，AI、GH、AI/GH后身高SDS分別改善至–1.73±0.12、–1.43±0.14和–1.25±0.12( 圖2B )。這與根據(jù)疾病控制中心數(shù)據(jù)得出的14-16歲身高SDS為–2.0的青春期男孩的平均身高增加+10.2±0.8cm的預(yù)期凈增加量相比是有優(yōu)勢(shì)的 【Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Growth Statistics. CDC Growth charts. Z-score data tables. Accessed April 2, 2022】 。接受36個(gè)月治療的患者生長(zhǎng)更快。在接近終末高度時(shí)，組內(nèi)高度自基線的絕對(duì)變化具有高度顯著性:AI組+18.2±1.6cm；GH組+20.6±1.5cm；AI/GH聯(lián)合組+22.5±1.4cm，而同期SDS為-2.0的男生預(yù)期身高增加量為+13.0 cm 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。因此，當(dāng)接受治療的重度ISS男孩也處于青春期時(shí)，接受AI、GH或AI/GH治療2年，身高增加量分別約為4 cm、7 cm和9 cm，近似終身高增加量分別為5.2 cm、7.6 cm和9.5 cm( 圖3 )。使用AI單藥治療時(shí)，IGF-I濃度沒有顯著增加，而使用GH和GH/AI聯(lián)合治療時(shí)，其增加與預(yù)期相同 【【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 】。

在上述研究中，受試者在研究開始時(shí)的骨齡< 14歲。Rothenbuhler等進(jìn)一步推進(jìn)了這些界限，并在24例ISS伴晚期骨齡（大骨齡）>14.5年的男孩中使用AIs進(jìn)行了探索，這些男孩由臨床醫(yī)生治療單獨(dú)接受GH(平均治療時(shí)間為11.5個(gè)月)或GH/阿那曲唑聯(lián)合(平均19個(gè)月)治療。作者報(bào)告，與歷史對(duì)照相比，身高增益分別為GH組+4.1cm和阿那曲唑/GH聯(lián)合用藥組+8.4 cm的 【Int J Pediatr Endocrinol 2015;2015:4】 。

對(duì)27例僅接受AI治療的青春期男孩進(jìn)行的回顧性圖表審查報(bào)告，21個(gè)月后身高預(yù)測(cè)無增加 【J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;27(7-8):725-730】 ;然而，這不是一個(gè)隨機(jī)的前瞻性試驗(yàn)，且患者并不特別矮(身高SDS-1.1)，并且沒有針對(duì)兒童的具體診斷。，另一方面，Miller等在回顧性、觀察性數(shù)據(jù)庫(答案程序)中調(diào)查了臨床試驗(yàn)范圍外AIs的“現(xiàn)實(shí)世界”使用情況 【Int J Ped Endocrinol. 2020;19:1-6】 。他們報(bào)告142例未接受GH治療的青春期矮男孩的身高結(jié)果(115名GH缺乏，27名ISS)，GH缺乏/ISS組中身高分別為–2.0/–2.2 SDS。采用AI/GH聯(lián)合治療2年后，GH缺陷組和ISS組的身高結(jié)果分別為–0.40/–0.65 SDS。在該治療窗口期，安全性特征非常好。

另一個(gè)使用AIs作為單一治療的模型是在對(duì)91名具有生長(zhǎng)和青春期體質(zhì)延遲(12.6-14.6歲)的男孩進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中報(bào)告的，其中受試者被隨機(jī)分配接受來曲唑、氧雄龍（oxandrolone）或安慰劑治療2年 【Horm Res Paediatr 2010;74:428-435】 。觀察到預(yù)測(cè)成人身高增加分別為來曲唑組+6.1 cm、氧雄龍組+1.9 cm和安慰劑組+1.4 cm的。

值得注意的是，在病理性生長(zhǎng)障礙中，基于X光數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)成人身高不一定與實(shí)際成人身高相關(guān)，因此在使用骨齡數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@可推測(cè)給定患者可能維持或可能不能維持正常生長(zhǎng) 【Front Endocrinol. 2021;12:812196；Endocr Connect 2020; 9(5):370-378】 。

(C)對(duì)骨骼的影響。

雌激素阻斷如果延長(zhǎng)，會(huì)對(duì)骨礦化產(chǎn)生負(fù)面影響。發(fā)現(xiàn)雌激素缺乏和雌激素不敏感男性有嚴(yán)重的骨量減少/骨質(zhì)疏松癥 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061；J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】 ;然而，這些男性患有終身先天性雌激素缺乏癥，這種情況不能與上述有時(shí)限的阻斷直接比較。接受來曲唑單藥治療的ISS男孩在治療期間骨吸收標(biāo)記物減少，表明AI單獨(dú)使用時(shí)可能通過雄激素介導(dǎo)效應(yīng)抑制骨轉(zhuǎn)換 【Horm Res. 2009;71:290】 。這些兒童中的一些在2年后進(jìn)行了脊柱磁共振成像，接受來曲唑治療的兒童最初報(bào)告有多種椎骨不規(guī)則性 【J Bone Miner Res. 2010;25(7):1536-1543】 ;然而，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，來曲唑組和安慰劑組中椎骨異常受試者的頻率相同 【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】 。在對(duì)患有ISS的男孩進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究中，通過雙能X線吸收測(cè)量法(DEXA)仔細(xì)和前瞻性地評(píng)估了骨礦物質(zhì)密度累積，包括側(cè)脊柱，以評(píng)估骨形態(tài)、椎間盤間隙變窄、楔性變、壓迫和總體椎骨不規(guī)則性。骨問卷用于評(píng)估基線時(shí)和2年內(nèi)每年的骨痛。校正身高后，3組腰椎骨礦物質(zhì)密度(反映小梁骨)在24個(gè)月內(nèi)保持在正常范圍內(nèi)，但單獨(dú)AI組的SDS在3組中最低(–1.06 SDS)；校正的全身骨礦物質(zhì)密度(主要反映皮質(zhì)骨)最初較低，但在3組中也保持恒定 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。數(shù)據(jù)顯示AI、GH和AI/GH組在椎骨發(fā)現(xiàn)方面的結(jié)果相當(dāng)，其中一些出現(xiàn)在基線，一些隨著治療的進(jìn)展不再檢測(cè)到。這些異常的程度確實(shí)非常輕微，與矮身材青少年中常見的異常相似 【Evid Based Spine Care J 2014;5(2):95-100；Pediatr Radiol. 2015;45(4):593-605】 。3年后，AI、GH或聯(lián)合治療組的骨折發(fā)生率相同 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 ?？傊?，數(shù)據(jù)顯示，在生理性青春期男性中使用2-3年后，對(duì)骨骼健康似乎沒有負(fù)面影響。然而，這些研究人員認(rèn)為，在決定是否對(duì)青春期青少年進(jìn)行AI治療之前，進(jìn)行腰椎DEXA掃描以評(píng)估是否存在骨量減少是謹(jǐn)慎的。這也允許對(duì)長(zhǎng)期存在任何有意義的骨礦化缺陷的患者進(jìn)行仔細(xì)的前瞻性隨訪。

(D)對(duì)認(rèn)知和生活質(zhì)量的影響。

關(guān)于雌激素抑制對(duì)男孩認(rèn)知功能影響的數(shù)據(jù)有限。完成研究者在接受來曲唑與安慰劑治療2年的ISS男孩中進(jìn)行了唯一報(bào)告的相應(yīng)年齡認(rèn)知測(cè)試研究，未觀察到組間可檢測(cè)到的認(rèn)知表現(xiàn)IQ差異 【Eur J Endocrinol. 2010;163(14):9-155】 。

身材矮小青年的QoL（The QoL in Short Stature Youth）是由Bullinger等開發(fā)并驗(yàn)證的對(duì)患者和父母/看護(hù)人進(jìn)行的問卷調(diào)查 【Health Qual Life Outcomes 2013;11(1):76】 ，用于評(píng)估嚴(yán)重身材矮小兒童的身體、社會(huì)、情感領(lǐng)域和總分。所有76例受試者及其父母/看護(hù)人均在為期2年的青春期男孩ISS對(duì)照研究中完成了本調(diào)查 【Horm Res Paediatr 2019;1:12】 。從患者的角度來看，在GH單獨(dú)治療組和AI/GH組的所有領(lǐng)域中，生活質(zhì)量測(cè)量值均有可檢測(cè)到的改善，但在僅使用AI的領(lǐng)域中沒有，而所有3個(gè)治療組的父母/看護(hù)人報(bào)告2年后所有領(lǐng)域均有改善 【Horm Res Paediatr 2019;1:12】 。

(E)對(duì)生育力和精子的影響。

據(jù)報(bào)道，先天性雌激素缺乏癥的男性生育能力下降，精子活力降低 【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】 ，并且ERα被破壞的雄性和雌性小鼠都不能生育 【Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(23):11162-11166】 。但是，在一定時(shí)限內(nèi)的芳香化酶阻斷對(duì)男性有不同的作用 【Developmental and Reproductive Toxicology: A Practical Approach, 2nd ed. 2006;263-328】 。已在之前接受長(zhǎng)達(dá)3年GH(安慰劑或阿那曲唑)治療的年輕男性中研究了AIs對(duì)精子生成和能動(dòng)性的影響。與既往接受GH/安慰劑治療的患者以及與健康年齡匹配的對(duì)照組相比，在治療停止后至少2年，精子計(jì)數(shù)或能動(dòng)性無差異 【Fertil Steril. 2005;84:239–42】 。芳香酶阻斷導(dǎo)致雌二醇下降，睪酮濃度顯著升高(約50%)，但仍大部分在正常范圍內(nèi) 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】 。Shoshany等報(bào)告在86例少精子性腺功能減退男性中使用阿那曲唑與睪酮/雌二醇比率改善有關(guān)，25%顯示精子生成改善 【Fertil Steril. 2017;107:589-594】 。超重/肥胖的低生育力男性使用阿那曲唑后睪酮水平升高，精子生成改善，其中46%生育 【J Urol 2018;199(4s):e89-e90】 。通過增加促性腺激素，AI已用于治療不同病因的不孕不育男性，取得了一些令人鼓舞的結(jié)果 【Fertil Steril. 2017;107:589-594；J Urol 2018;199(4s):e89-e90；Fertil Steril. 2012;90:1359-1362；Fer Steril. 2013;100(4):970-974；JBRA Assisted Reproduction 2016;20(2):82-88；Eur J Obst Gyn Rep Biol. 2014;173:119-122】 。

(F)對(duì)身體成分的影響。

有一個(gè)共同的觀察結(jié)果，即使用含有或不含GH的AIs的青春期男孩的肌肉組織總體增加。盡管缺乏關(guān)于其運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)作用的確切數(shù)據(jù)，但AI和生長(zhǎng)激素均被視為“增強(qiáng)機(jī)能性質(zhì)（ergogenic）”，并被世界反興奮劑機(jī)構(gòu)禁止用于體育比賽 【W(wǎng)orld anti-doping code international standard prohibited list. Accessed April 2,2022】 。AIs導(dǎo)致男性的瘦體重累積量出現(xiàn)可量化的增加。當(dāng)給予青春期男孩24個(gè)月時(shí) 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 ，盡管基線時(shí)的游離脂肪量相當(dāng)，但與單獨(dú)AI(+11.3kg)相比，聯(lián)合AI/GH (+15.2 kg)治療組的瘦體重凈增加量顯著高于單獨(dú)AI(+11.8kg)治療組。這些效應(yīng)在很大程度上受到年輕患者的歡迎，他們中的大多數(shù)人個(gè)頭小，治療前肌肉組織不良。

(G)AI的其他安全考慮。

如上所述，所有3種可用藥物的組織芳香酶阻斷程度都很強(qiáng)(>95%)，然而來曲唑明顯比阿那曲唑和exemestane更有效，組織抑制>99% 【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514；Clin Cancer Res. 1998;4(9):2089-2093；J Clin Oncol. 2002;20:751-757】 。臨床中，這種效力上的差異并未轉(zhuǎn)化為患有乳腺癌的婦女中疾病存活率的差異 【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】 。在男孩中，來曲唑可引起睪酮的超生理升高 【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】 ，來曲唑比阿那曲唑引起睪酮上升高25% 【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。雖然大多數(shù)值仍在正常范圍內(nèi)，但來曲唑更常導(dǎo)致睪酮的超生理濃度。鑒于阿那曲唑在用于促進(jìn)生長(zhǎng)(尤其是與GH聯(lián)用)時(shí)具有很強(qiáng)的陽性結(jié)果，這些研究者傾向于在臨床上使用阿那曲唑，并有條件時(shí)在治療期間監(jiān)測(cè)睪酮和雌二醇的液相色譜質(zhì)譜分析(LCMSMS)濃度。

除上述B至F項(xiàng)外，參與機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)的兒童不良事件被仔細(xì)記錄。最常見的是肌肉骨骼疾病(運(yùn)動(dòng)期間骨折或韌帶損傷)，與對(duì)照組或比較組相似，無因果關(guān)系。在所用的2-3年時(shí)間窗內(nèi)，血漿脂質(zhì)、肝功能測(cè)試、一般化學(xué)物質(zhì)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)未被AIs負(fù)面改變 【Eur J of Endocrinol. 2006;155:453-460；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】 。在男性中，AIs不會(huì)對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生不利影響，隨著瘦體重的增加，觀察到了對(duì)胰島素敏感性的積極影響。盡管未按比例量化，但使用AI導(dǎo)致的睪酮升高可加重痤瘡，可通過局部治療，且通常不會(huì)導(dǎo)致停藥。在對(duì)52例和76例男孩進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)3年的隨訪試驗(yàn)中 【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】 ，沒有因使用AIs導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件。

其他限制青春期發(fā)育的情況

家族性男性限制性（僅男性）性早熟（Familial male-limited precocious puberty），也稱為睪酮毒癥（testotoxicosis），是一種罕見的性早熟形式，原因是基因突變導(dǎo)致非依賴于促性腺激素的黃體生成素受體組成型激活。這些男孩診斷時(shí)年齡通常在4-6歲之間，具有顯著男性化和青春期睪酮濃度，快速線性生長(zhǎng)，且在相應(yīng)年齡中身材高大，骨骼成熟顯著提前，未治療者會(huì)導(dǎo)致成人身高顯著矮小。Leschek等報(bào)告了美國國立衛(wèi)生研究院使用早期合成的弱芳香酶抑制劑(testolactone)治療其中28名男孩的經(jīng)驗(yàn)，平均年齡4.9±1.5歲，骨齡9.7±3.5歲，后來轉(zhuǎn)而使用阿那曲唑以及弱雄激素阻斷劑螺內(nèi)酯。平均治療時(shí)間為7.3年，最終達(dá)到正常成人身高，173.6±6.8cm；–0.4DS 【J Pediatr. 2017;190:229-235】 。AI引起的骨骼成熟明顯減慢和非芳香化雄激素引起的生長(zhǎng)增加是這種反應(yīng)的主要原因。目前，阿那曲唑和比卡魯胺(bicalutamide，一種更有效的雄激素受體阻滯劑)可成功用于這種情況 【J Ped Endo Metab. 2010;23(10);999-1009】 。家族性男性限制性性早熟，代表了迄今為止男孩為促進(jìn)生長(zhǎng)而持續(xù)暴露于AIs的最長(zhǎng)時(shí)間。安全性概況非常好。

據(jù)報(bào)告，AI可用于各種各樣的疾病，包括晚期骨齡、身高潛力差或性腺功能減退。在腎上腺增生中，據(jù)報(bào)告阿那曲唑在使用5年后會(huì)減慢骨齡成熟 【Clin Endocrinol. 2019;91(1):124-130】 。另外，這組兒童的年齡在3.2至13.9歲之間，在起始AI單一治療時(shí)均沒有出現(xiàn)性腺青春期 【Clin Endocrinol. 2019;91(1):124-130】 ，強(qiáng)調(diào)了腎上腺雄激素芳構(gòu)化在促進(jìn)骨齡方面的影響。Exemestane用于一例報(bào)告有骨齡提前7歲的腎上腺增生的病例，據(jù)報(bào)告可增高身高潛能 【Horm Res Paediatr 2020;92(3):209-213】 。在12例重度肥胖性腺功能減退男性的小組中，據(jù)報(bào)告每周使用一次來曲唑可將血清睪酮升高至正常范圍 【Eur J Endocrinol. 2008;158(5):741-747】 。雖然令人鼓舞，但這些數(shù)據(jù)有限，在對(duì)這些疾病做出明確建議之前，需要對(duì)更大的患者群體進(jìn)行更多研究。

女孩使用AI會(huì)有什么情況發(fā)生？

使用AI促進(jìn)生理性青春期女性的生長(zhǎng)受到限制。與青春期男孩相反，在青春期男孩中，抑制雌激素減緩骨成熟并促進(jìn)生長(zhǎng)，但仍允許繼續(xù)男性化，阻斷青春期女孩的雌激素產(chǎn)生將導(dǎo)致完全抑制青春期的變化，對(duì)骨成熟和骨密度有未知的影響。應(yīng)用后，睪酮和雄烯二酮的預(yù)期增加在理論上可能導(dǎo)致輕度多毛癥和痤瘡。通過在AIs中觀察到的促性腺激素增加，還有一個(gè)理論上的問題，即卵巢囊腫形成增加，這是絕經(jīng)前乳腺癌婦女未使用此類化合物的主要原因。然而，由AIs引起的促性腺激素升高使其成為誘導(dǎo)女性排卵的實(shí)用治療方法 【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):760-771；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1838-1844】 。AIs(阿那曲唑和來曲唑)已用于McCune Albright綜合征，這是一種可伴有促性腺激素非依賴性性早熟的疾病，由激活刺激G蛋白α亞單位的體細(xì)胞突變引起。這些女孩有復(fù)發(fā)性卵巢囊腫和高卵巢雌激素生成。使用AIs控制疾病的結(jié)果喜憂參半，在一項(xiàng)對(duì)28例患有McCune Albright綜合征的女孩進(jìn)行的為期1年的前瞻性試驗(yàn)中，阿那曲唑被認(rèn)為對(duì)阻止卵巢囊腫形成和骨齡進(jìn)展無效 【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2751-2754】 ，而對(duì)患有這種疾病的28名女孩使用來曲唑長(zhǎng)達(dá)6年時(shí)對(duì)其反應(yīng)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)其在降低骨成熟和增加成人身高潛力方面非常有效 【Eur J Endocrinol. 2016;175:477-483】 。這些差異可能與研究類型(前瞻性隨機(jī)與回顧性)、所用AI的相對(duì)效力(阿那曲唑與來曲唑)以及這種情況下臨床病程的顯著異質(zhì)性有關(guān)。

Papadimitriou等研究40例年齡在7.5-9歲之間、骨齡提前1.8歲的具有早期中樞性青春期的女孩 【J Endocrinol Invest. 2016;39(4):439-446】 。女孩被隨機(jī)分配每月單獨(dú)使用亮丙瑞林或與阿那曲唑一起使用，為期2年或直至10歲。他們報(bào)告了聯(lián)合治療+1.21±0.45 SDS(7.51cm)與單獨(dú)使用亮丙瑞林+0.31±0.37 SDS(1.92cm)的24個(gè)月時(shí)的預(yù)測(cè)成人身高增加量。其基本原理是不僅更好地抑制性腺雌激素，而且更好地抑制腎上腺前體產(chǎn)生的外周雌激素。他們報(bào)告無男性化，安全性良好。然而，未評(píng)估卵巢形態(tài)。需要在該患者人群中進(jìn)行更多研究。

實(shí)踐考慮因素:重點(diǎn)事項(xiàng)

在非常矮的女孩和非常矮的男孩中，青春期狀態(tài)和骨骼成熟的評(píng)估成為決定如何最好地促進(jìn)生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。

首先，應(yīng)就治療選擇與家屬和患者進(jìn)行全面評(píng)估和討論。在女孩中，使用GnRHa抑制生理性時(shí)序青春期可與GH一起考慮。這些可以同時(shí)起始，也可以先后起始。不僅需要監(jiān)測(cè)線性生長(zhǎng)本身，還需要監(jiān)測(cè)骨齡加速的速度，在聯(lián)合治療期間每隔6個(gè)月重復(fù)檢測(cè)骨齡。

在青春期矮身材男孩中，有中心已經(jīng)有使用芳香酶抑制劑促進(jìn)線性生長(zhǎng)的經(jīng)驗(yàn)超過20年，并在詳細(xì)、良好的對(duì)照的研究中研究了藥理學(xué)、代謝效應(yīng)和線性生長(zhǎng)效應(yīng)。已在兒童中仔細(xì)研究了AIs對(duì)骨、線性生長(zhǎng)、精子生成和QoL的影響，總體結(jié)果為陽性。血漿脂質(zhì)和胰島素敏感性均未因其使用而受到不利影響，但某些情況下痤瘡可能惡化；根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，這并未成為其使用的障礙?？傮w而言，在處于青春期的嚴(yán)重身材矮小(身高SDS <–2)男孩(不包括青春期前兒童)中，骨齡至少>12歲時(shí)，可能需強(qiáng)烈考慮使用AIs。更傾向?qū)I與生長(zhǎng)激素結(jié)合使用，因?yàn)閷?duì)促進(jìn)線性增長(zhǎng)具有最穩(wěn)健的作用。對(duì)于骨齡顯示出殘余身高潛力的男孩，即< 14.5歲的男孩，更傾向于使用；而對(duì)于骨齡>15歲的男孩，不使用。

有專家推薦的做法是在開始治療前獲取睪酮和雌二醇(LCMSMS)，以及骨齡和腰椎及全身DEXA值(后者包括身體成分評(píng)估)。如果腰椎Z評(píng)分低于–2.0 SDS，要么不使用AI，要么(如果使用)非常仔細(xì)地每年進(jìn)行骨密度測(cè)定檢查，以避免骨量減少的進(jìn)一步惡化。

從目前的證據(jù)看，更傾向于使用阿那曲唑(每日1 mg)代替來曲唑，因?yàn)椴G酮的升高沒有升高那么嚴(yán)重，而組織芳香酶的抑制也已足夠好，可以達(dá)到預(yù)期的減緩骨齡加速和增加身高潛力的目的。對(duì)于生理性青春期患者，通常使用AIs的時(shí)間不超過3年，因?yàn)檫@基于當(dāng)前對(duì)這些患者的數(shù)據(jù)安全性程度。如果與GH聯(lián)合治療，還需監(jiān)測(cè)IGF-I。

目前還不認(rèn)可在性早熟或生理性青春期的其他方面正常的女孩中使用AIs促進(jìn)線性生長(zhǎng)；McCune Albright綜合征女孩是一個(gè)例外。

AI藥物目前包括阿那曲唑、來曲唑和exemestane，在本文所涉及的領(lǐng)域在說明書中是非標(biāo)簽的。但需要知曉，一些專業(yè)學(xué)會(huì)，如美國兒科學(xué)會(huì)的政策聲明（the American Academy of Pediatrics Policy Statement）關(guān)于兒童用藥的非標(biāo)簽使用方面，術(shù)語“非標(biāo)簽”并不意味著不當(dāng)、非法、禁忌或研究性使用 【Committee on Drugs Policy Statement. Off-label use of drugs in children. Pediatrics 2014;133(3):563-567】 。沒有特定年齡組或特定疾病標(biāo)簽不一定意味著藥物使用不當(dāng)，如果有強(qiáng)有力的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)支持在兒童中使用藥物，則已可證明使用藥物是合理的。一些專家認(rèn)為，在青春期年輕男性的生長(zhǎng)障礙中，AIs就屬于這種情況。但實(shí)際操作中，對(duì)于治療方法的選擇和利弊方面的知情同意，以及醫(yī)患共同決策非常重要。未來需要研究來優(yōu)化給藥，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期結(jié)局。

結(jié)論

青春期出現(xiàn)的生長(zhǎng)遲緩兒童代表診斷和治療的兩難境地。最常見的病因，GH缺乏、以及如果排除所有其他病癥的ISS，可使用GH進(jìn)行治療（各國家地區(qū)并未統(tǒng)一），但青春期發(fā)生的骨齡快速進(jìn)展（快進(jìn)展性青春期）限制了身高潛力和發(fā)育時(shí)間。這通常需要一種不同的策略，且本文承認(rèn)所討論的治療方法并不是在所有國家和地區(qū)都能輕易獲得。高劑量生長(zhǎng)激素是可能的，但會(huì)增加相當(dāng)多的費(fèi)用，并可能會(huì)將IGF-1升高至超生理水平。一般認(rèn)為，在可能的情況下盡量減少高劑量GH，并且必須僅保留給青春期起始時(shí)生長(zhǎng)最遲緩者，并且僅在較低劑量未能達(dá)到預(yù)期生長(zhǎng)結(jié)果并且對(duì)IGF-I進(jìn)行非常仔細(xì)監(jiān)測(cè)的情況下使用。在男孩和女孩中，經(jīng)證明完全GnRH軸抑制與GH一起使用是一種積極的替代方法，但會(huì)使這些青少年在發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期出現(xiàn)性腺功能減退，這需要與患者和家人進(jìn)行討論。另一方面，在青春期中期才首次嘗試使用促生長(zhǎng)激素(如GH)者，如不考慮骨骺融合的節(jié)奏，很可能無法最大限度地發(fā)揮身高潛力。在身高潛力有限的青春期短的患者中可考慮GnRHa聯(lián)合GH，尤其是在青春期女孩以及不能選擇Ais男孩中。

在青春期男性中，選擇性和強(qiáng)效抑制雌激素同時(shí)允許睪酮持續(xù)產(chǎn)生和作用以促進(jìn)男性化的AI是另一種替代方案，因?yàn)槠鋾?huì)減緩骨成熟并增加身高潛力。有選擇的使用AI聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療2至3年，為治療青春期男性GH缺乏和ISS提供了一種替代方法，且安全性極佳。同時(shí)，也觀察到聯(lián)合治療后生活質(zhì)量改善。在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)睪酮、IGF I和骨密度。阿那曲唑在避免睪酮過度升高方面優(yōu)于來曲唑。生理性青春期的AIs治療應(yīng)限制在2-3年內(nèi)。

最終，治療生長(zhǎng)遲緩兒童的最佳方法是在青春期開始前盡早轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌科，以便做出正確診斷并起始針對(duì)性干預(yù)。在迄今為止研究的所有青春期促生長(zhǎng)治療方案中——單獨(dú)或聯(lián)合使用GH、GnRHa和AIs，干預(yù)通常需要至少2年的治療。雖然這些治療為已青春期兒童的改善較為短暫的生長(zhǎng)提供了希望和替代方案，但需要與家人討論這些治療方法和現(xiàn)實(shí)期望的詳細(xì)討論。