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2022年3月23日，《Molecular Therapy》期刊在線發(fā)表了題為《Base-edited Cynomolgus Monkeys mimic core symptoms of STXBP1 encephalopathy》的研究論文。該研究主要由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、中國科學(xué)院靈長類神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫強(qiáng)研究平臺、劉真研究組和上?？萍即髮W(xué)黃行許研究組合作完成。該研究通過單堿基編輯技術(shù)，成功構(gòu)建了早發(fā)癲癇性腦病食蟹猴模型。該模型在基因、細(xì)胞、腦電活動（EEG）、行為、藥物干預(yù)等方面都再現(xiàn)了人類病患典型的臨床特征。該模型的建立也為后續(xù)的疾病機(jī)理研究、干預(yù)手段探索、藥物測試等提供了新的工具。?

突觸前突觸融合蛋白結(jié)合蛋白1（STXBP1）對于神經(jīng)遞質(zhì)釋放至關(guān)重要。STXBP1基因雜合突變會導(dǎo)致幼兒期的STXBP1腦?。⊿TXBP-E），主要癥狀為智力障礙和癲癇。盡管利用小鼠模型開展的相關(guān)研究取得了諸多進(jìn)展，但卻不能很好地模擬STXBP1-E患者中出現(xiàn)的嚴(yán)重癲癇發(fā)作和典型的抑制爆發(fā)腦電圖模式。由于非人類靈長類實(shí)驗(yàn)動物在進(jìn)化上與人類更為接近，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了具有STXBP1突變的食蟹猴模型。?

該研究首先利用胞嘧啶單堿基編輯器（A3A）和單精注射技術(shù)對STXBP1基因上的熱點(diǎn)突變R292H進(jìn)行模擬，隨后通過靈長類胚胎輔助生殖技術(shù)將編輯后的胚胎移植到代孕猴子宮內(nèi)，并獲得了2只出生個(gè)體，以及3只流產(chǎn)猴?；蛐丸b定和嵌合率分析結(jié)果顯示：出生猴的組織接近雜合突變，而流產(chǎn)猴組織接近純合突變，這些結(jié)果與STXBP1基因突變純合致死的報(bào)道一致。?

表型分析和行為觀察結(jié)果顯示：在排除了肌陣攣（短暫的、抽搐的、類似休克的不自主運(yùn)動）后，在兩只出生猴上都觀察到了局灶性癲癇和單側(cè)陣攣等典型的癲癇癥狀。進(jìn)一步的EEG研究發(fā)現(xiàn)，STXBP1突變猴的腦電具有典型的癲癇放電和爆發(fā)抑制性模式（suppression-burst EEG）。爆發(fā)抑制性腦電被廣泛認(rèn)為是大腦深度失活的基本特征，常見于深度麻醉，體溫過低，昏迷和早發(fā)嬰兒腦病，這種腦電模式通常與不良預(yù)后相關(guān)。在癲癇動物模型中，這些典型的爆發(fā)抑制性腦電模式是第一次被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)STXBP1突變猴腦電中低頻振蕩頻率明顯高于野生猴，這種現(xiàn)象也見于嬰兒難治性癲癇的報(bào)道中，被稱為嬰兒痙攣癥。?

研究團(tuán)隊(duì)隨后對疾病猴進(jìn)行了左乙拉西坦藥物的干預(yù)和腦電水平的追蹤記錄。遺憾的是在給藥后，癲癇癥狀和腦電模式都沒有明顯的好轉(zhuǎn)。放電源（推測癲癇灶）主要集中在前額葉，偶爾會轉(zhuǎn)移到枕部區(qū)域，這也反映了當(dāng)前藥物對難治性癲癇治療效果不佳。?

研究人員通過生化分析發(fā)現(xiàn)R292H突變可以阻斷STXBP1蛋白與Syntaxin1蛋白的結(jié)合。STXBP1突變猴腦組織表現(xiàn)出明顯的SNARE復(fù)合物、STXBP1蛋白和Syntaxin1蛋白減少。上述結(jié)果說明STXBP1突變猴神經(jīng)遞質(zhì)釋放相關(guān)功能受到了影響。為了進(jìn)一步利用STXBP1突變猴模型，研究人員對一只STXBP1突變猴的前額葉皮層取樣后開展了單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測序。結(jié)果顯示，最明顯的變化是STXBP1突變猴中ExN7神經(jīng)元的數(shù)量和比例明顯降低，甚至消失。基因本體分析表明，這類神經(jīng)元的發(fā)育受到影響，提示了特定神經(jīng)元在疾病發(fā)生中可能存在的作用。該研究也認(rèn)真評估了單堿基編輯器在模型構(gòu)建過程潛在的脫靶效應(yīng)，結(jié)果顯示：盡管存在明顯的基于脫氨酶的隨機(jī)脫靶效應(yīng)，但脫靶位點(diǎn)與模擬的疾病表型不相關(guān)。?

該研究首次利用單堿基編輯技術(shù)獲得了癲癇性腦病非人靈長類動物模型，并證明該模型可以更好地模擬人類癲癇性腦病，展示了非人靈長類動物模型在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病研究中的優(yōu)勢和前景。?

中科院腦智卓越中心博士后陸宗陽，博士研究生何思婷和莊凌，博士后姜建為論文共同第一作者。中科院腦智卓越中心孫強(qiáng)研究員、劉真研究員和上?？萍即髮W(xué)的黃行許研究員為該論文的共同通訊作者。本課題還得到了腦智卓越中心熊志奇研究員、張洪鈞研究員以及北京生命科學(xué)研究所曹鵬研究員的建議和指導(dǎo)。在論文撰寫過程中得到了腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士給予的指導(dǎo)。本工作得到了中科院、上海市、科技部及基金委的項(xiàng)目支持。

（原標(biāo)題：《中科院腦智卓越中心建立早發(fā)癲癇性腦病食蟹猴模型》）